Make your own free website on Tripod.com

                                                                                  ´´... ou metal é usado para imobilizar uma                                                         

                                                                                    estrutura tubular...``

1. INTRODUÇÃO:                           Dentista Charles Thomas Stent ( 1807 – 1885 )

 

As modificações do estilo de vida do homem elevaram o potencial aterogênico e determinaram expressivas morbidade e mortalidade associadas a doença coronária( 1 ).

  A preservação do fluxo coronário é o objetivo maior das condutas preventivas e terapêuticas. Avanços tecnológicos colocaram a angioplastia coronária por cateter-balão ( ACCB ) numa posição de destaque como instrumento de combate à isquemia miocárdica( 1 ).

  Grande desafio atual é manter o benefício inicial da dilatação arterial conseguida no local da placa aterosclerótica obstrutiva. Idealizou-se a angioplastia coronária com colocação do stent ( ACS ), o qual pode provocar uma reação inflamatória reestenótica( 1 ).

  Uma vez verificado que não bastava exatamente dilatar e afastar as paredes arteriais, surgiu uma nova geração de stent: o momento atual do conhecimento e capacitação sobre Cardiologia intervencionista consolida uma tríplice combinação: angioplastia com colocação de stent recoberto com substância antiproliferativa ( ASSA )( 1 ).

 

   1.1  A DOENÇA CORONÁRIA:

 

  Dado ao elevado número de pessoas portadoras da doença arterial coronariana ( DAC ), o reconhecimento, a prevenção e o tratamento dessa patologia são de grande importância para a saúde pública. Classificada como a doença que mais causa óbitos nos países industrializados, principalmente após iniciar o século XX, quando o estilo de vida do homem sofreu modificações, que potencializaram o desenvolvimento aterogênico. A DAC não só possui expressiva morbi-mortalidade, como também está associada à incapacitação dos coronariopatas e ao elevado custo aplicado no tratamento desses pacientes( 1 ).

  Contudo, nos últimos anos houve um declínio das conseqüências da DAC, principalmente no sexo masculino, porém as taxas de prevalência ainda são maiores nos homens. Esse declínio se deve a diversos fatores, em que se destaca a redução dos fatores de risco, melhora dos aspectos sócio-econômicos e novos métodos de diagnóstico e tratamento como a ACCB, a ACS e atualmente a ASSA( 1 ).

 

   1.2 A LESÃO ARTERIAL OBSTRUTIVA:

 

         - Formação da placa:

 

  A aterosclerose é a forma mais comum da doença das artérias coronárias. É definida pela presença de fibrose ( formação de colágeno ou células ou musculatura lisa ) e depósitos de lípides na camada intima. As lesões ateroscleróticas são devidas a resposta proliferativa e inflamatória excessiva em reação à agressão repetitiva da parede do vaso. Essa agressão ao vaso, pode ocorrer através de diferentes formas como: LDL oxidado, homocisteína, toxinas, infecções e mecânica, acarretando em disfunção endotelial, cuja extensão depende dos fatores de risco associados como: tabagismo, diabete mellitus e hipertensão.  Essa disfunção faz com que o endotélio perca sua capacidade de retardar o desenvolvimento da aterosclerose através de diversos meios como: função de barreira, função antitrombótica, liberação de inibidores das plaquetas, e de inibidores da proliferação da musculatura lisa e torne-se aterogênico e trombogênico( 2 ).

 O colesterol tem um papel central no processo da aterogênese. As partículas de LDL são especificamente aterogênicas. As células espumosas que são macrófagos ou células musculares lisas, preenchidas por vacúolos de gordura, são os primeiros tipos de células encontrados na lesão precursora da aterosclerose( 2 ). 

  A lesão mais precocemente reconhecível da aterosclerose é a estria gordurosa. Apresentam-se como áreas amareladas e estreitas, levemente elevadas e orientadas longitudinalmente, que ocorrem por toda árvore arterial, mas são mais comuns nas ramificações ou bifurcações. São formadas quando a agressão ao endotélio acarreta a migração de monócitos e linfócitos T para o espaço subintimal logo abaixo da região endotelial agredida. As estrias gordurosas podem progredir para ateromas. A migração continua de partículas de LDL para o espaço subintimal e a confluência de pequenos acúmulos extracelulares de lípides leva a formação de grande ´´núcleo lipídico`` extracelular.    Os ateromas podem progredir para formar placas fibrosas( figura 1 ). Nesse processo de formação, as células espumosas começam a se protrair entre as células endoteliais e entram no lúmem em virtude da ruptura da junção da célula endotelial. As células espumosas podem agir como pontos trombogênicos, com formação de microtrombos de plaquetas nas superfícies expostas. Algumas placas fibrosas são compostas principalmente por tecido fibroso e possuem pouca quantidade lipídica extracelular, porém outras placas fibrosas podem conter grandes quantidades de lípides. O conteúdo lipídico é um fator importante na determinação da susceptibilidade à ruptura da placa fibrosa. As placas lipídicas podem desencadear sintomas quando comprometem o fluxo sanguíneo coronariano. Este pode ser comprometido gradual ou rapidamente ( fissura profunda na superfície da placa, ocasionando a formação do trombo oclusivo )( 2 ).

( FIGURA 1) Formação do trombo – Adaptado de Timerman A. – Síndromes Coronárias Agudas , São Paulo 2003 .                                            

 

        - Formação do trombo:

 

  Em determinadas síndromes clínicas, como a angina pectoris e o infarto do miocárdio, os sintomas se iniciam quando a lesão aterosclerótica se rompe, ocorrendo trombose intraluminal( figura 2 ). Se a formação do trombo for extensa, o fluxo sanguíneo na artéria coronária pode ser bastante reduzido ou mesmo interromper completamente levando a isquemia miocárdica. A vulnerabilidade da placa determina a sua chance de ruptura e subsequente formação de trombo. Essa vulnerabilidade depende de características histológicas da placa ( presença de grandes núcleos lipídicos, grande número de macrófagos, pequena espessura de placa fibrosa ) e características geométricas. Após a placa sofrer ruptura, a trombose no interior das artérias coronárias é devida à ativação intimamente relacionada das plaquetas, que formam o tampão plaquetário, e do sistema de coagulação, que produz o coágulo de fibrina( 2 ).   

     (FIGURA  2) Formação do trombo – Adaptado de Timerman A. – Síndromes Coronárias Agudas , São Paulo 2003.                                           

   

       1.3 FISIOPATOLOGIA DA REESTENOSE:

 

  O fenômeno da reestenose é a representação anatômica da hiperplasia neointimal( 3, 4, 5 ). A implantação do balão ou stent, lesa o endotélio vascular da artéria coronária manipulada, induzindo resposta inflamatória. Inicialmente, plaquetas são ativadas, formando trombos murais( 5, 6 ). Neutrófilos e macrófagos são ativados, liberam citocinas e fatores de crescimento, estimulando células musculares lisas ( CML )( 7, 8 ). A expressão do gene c-myc induz proliferação de CML e migração destas para o local lesado( 9 ). Essa migração se dá através da matriz extracelular, modificada pela ação de metaloproteinases( 10, 11 )(figura 3). Essa cascata de eventos, tem como resultado a reestenose do segmento arterial em 20% a 40%( 12, 13, 14 ) dos casos pós ACS e em 30% a 50%( 15 ) dos casos pós ACCB, em até 6 meses.

 

            (FIGURA 3)  Adaptado de Souza J E  - Circulation . 2003 ; 107:2274 – 2279 .

                 

 1.4 A ANGIOPLASTIA :

 

  Em pacientes coronariopatas, o conhecimento do quadro clínico, da extensão e da gravidade da doença coronariana, da função ventricular e das doenças associadas, é fundamental no estabelecimento da conduta terapêutica, quanto à estratégia de revascularização ( 15 ).

  Cirurgia de revascularização miocárdica era a principal opção( 16, 17 ) até Andréas Gruentzig em 1977( 18 ) desenvolver a ACCB. Com o advento desse método as opções aumentaram, beneficiando portadores de doença obstrutiva coronária( 18 ).

  Inicialmente a ACCB era opção em pacientes com doença coronária sintomática de um único vaso e cuja obstrução se localizasse nos segmentos proximais da árvore coronária( 19 ).

  Os bons resultados obtidos pela imediata desobstrução coronária e o pronto alívio sintomático por meio de um procedimento menos invasivo que a cirurgia de revascularização miocárdica, fizeram da ACCB uma modalidade terapêutica fundamental na prática da cardiologia moderna( 15 ).

  Apesar da ACCB ser considerada procedimento seguro e eficaz, com baixas taxas de mortalidade, complicações existem, e o fenômeno da reestenose é a principal delas( 15 ).

  Esses obstáculos estimularam o desenvolvimento tecnológico/científico nas últimas décadas, visando otimizar o procedimento, diminuindo as taxas de reestenose. Criou-se, portanto, os stents, prometendo redução importante das taxas de reestenose quando comparado com a ACCB( 12, 13, 14 ).

 

   1.5 ANGIOPLASTIA COM COLOCAÇÃO DE STENT:

 

  Os stents representam grande avanço no tratamento da lesão coronariana obstrutiva, sendo introduzidos como prática comum nos serviços de hemodinâmica, na última década. Estudo recente, incluindo 139 hospitais americanos, verificou a utilização do stent em 80% dos casos em mais de 70% das instituições estudadas( 20 ). No Brasil, a opção pela ACS já atinge 60% a 70% dos casos desde o início do século XXI( 21 ). Porcentil altamente influenciado por pesquisas atuais que concluíram menor taxa de reestenose, quando comparado com a ACCB.

  Em 1998 Suryapranata e cols( 22 ) pesquisaram as repercussões clínicas comparando-as com a ACCB ( recorrência de IAM, nova revascularização e taxa de sobrevida), do fenômeno fisiopatológico da reestenose. Foram estudados 227 pacientes com IAM, sendo que 112 deles foram tratados com ACS ( grupo 1 ) e 115 tratados com ACCB ( grupo 2 ). Oito pacientes do grupo 2 sofreram novo IAM, enquanto que 1 reincidiu no grupo 1. Nova revascularização foi necessária em 19 pacientes do grupo 2 e em 4 do grupo 1. A taxa de sobrevida foi maior no grupo 1 do que no grupo 2, 95% e 80% respectivamente.

  Infelizmente, esses pacientes ainda podem desenvolver complicações, sendo a principal delas a proliferação neointimal do segmento coronariano abordado, a chamada reestenose, presente em 20% a 40% dos casos em até 6 meses após angioplastia com a colocação do stent( 12, 13, 14 ).

 

   1.6 ANGIOPLASTIA COM A COLOCAÇÃO DE STENT E   

         REVESTIDO E SUBSTÂNCIA ANTIPROLIFERATIVA:

 

  Visando atenuar as taxas de reestenose pós ACS, pesquisas sobre fisiopatologia e tratamento da reestenose aumentaram significativamente. Essas pesquisas sugerem a utilização de stents recobertos com fármacos que reduzem a proliferação neointimal. Os fármacos são liberados em pequena quantidade, diretamente no local da implantação do stent (figura 4)revestido com substância antiproliferativa. O tipo de material que constitui a estrutura do stent também possui grande importância na contenção da hiperplasia neointimal, devido a maior compatibilidade do material com o organismo, induzindo menor resposta inflamatória e amenizando, portanto, a proliferação neointimal( 23 ).

  A administração de antiagregante plaquetário( 24, 25 ) e corticóides( 26 ) ambos pela via sistêmica, objetivando a prevenção trombogênica e a contenção do processo inflamatório respectivamente, não foi satisfatória do ponto de vista anátomo-clínico, ou seja, não diminuiu as taxas de reestenose e suas repercussões clínicas, mesmo quando utilizadas doses máximas de cada fármaco.  Uma explicação, é a baixa concentração da droga no local onde o stent foi implantado(27).

             (figura 4) Adaptado de Britto Jr F S – Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2002;2:160-70

                   

2. OBJETIVOS:

  Esse trabalho tem como objetivo fazer uma revisão na área das endopróteses coronárias, com intuito de reduzir as elevadas taxas de reestenose após a colocação do stent.

 

3. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS:

 

   3.1 RESULTADOS POSITIVOS:

 

         3.1.1 SIROLIMUS ( RAPAMICINA ):

 

  É um antibiótico macrolídeo com propriedades antifúngicas, imunossupressoras e antimitóticas. É produzida por Streptomyces hyroscopicus( 28 ).

  O sirolimus se liga a proteínas citoplasmáticas específicas como a FKBP12 que é observada em células musculares lisas neointimais. Essa ligação que forma um complexo denominado TOR ( target of rapamicyn ) aumentando os níveis de p27, que possui papel importante na regulação da transcrição do ciclo celular da fase G1 para S, e inibe a fosforilação da proteína do gene do retinoblastoma ( pRB ), que também é um regulador importante do ciclo celular. Inibe também a fosforilação da p70S6 e dos complexos ciclina / QDCs( 29, 30 ).(figura 5)

 

                            (FIGURA 5) Adaptado de Séries Monografias Dante PazzaneseVol.I - 2003

                                 

  RAVEL( 31 ) ( A RAndomized Double-Blind Study With the Sirulimus coated BX Velocity Ballon Expandable Stent in the treatment of patients with de Novo Native Coronary Artery Lesions ) foi um estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado, com desenho de 2 braços que avaliou a segurança e a efetividade da implantação do stent revestido com sirolimus em comparação com o não revestido, em lesões coronárias “de novo” únicas. O estudo incluiu 238 pacientes em 19 centros da América do Sul e Europa entre agosto e dezembro de 2000.  Primeiramente foi avaliada a capacidade do stent revestido com sirolimus de reduzir a perda angiográfica tardia intra-stent em seis meses de acompanhamento. Os objetivos clínicos secundários foram: a incidência de eventos cardíacos adversos maiores em um mês, seis meses e cinco anos, e a incidência de revascularização da lesão alvo e de revascularização do vaso alvo em seis meses. Os pacientes receberam clopidogrel ou ticlopidina por 2 meses.   A perda luminal tardia intra-stent foi significantemente menor no grupo que recebeu stent revestido com sirolimus ( 0,01 mm ) em comparação com o grupo que recebeu o stent sem revestimento ( 0,80 mm , P < 0,001 ). Nenhum dos pacientes do grupo que recebeu stents recobertos com sirolimus apresentou reestenose binária, e a taxa de eventos cardíacos adversos foi 5,8% no grupo dos stents revestidos com sirolimus após 1 ano. Nenhum episódio de trombose do stent ocorreu. Esse estudo demonstrou 0 % de taxa de reestenose após a colocação do stent recoberto com sirolimus.

 

  SIRIUS( 32 ) ( SIRolImUS-coated Bx Velocity  stent in treatment of patients with de novo coronary artery lesions  ) foi um estudo realizado nos Estados Unidos multicêntrico, randomizado, duplo-cego, envolvendo 1100 pacientes portadores de lesões coronárias “de novo”, os quais receberam stents revestidos com sirolimus. Eles foram divididos em 2 grupos: o grupo 1 ( controle ) foi formado por 556 pacientes que receberam stents sem revestimento ; o grupo 2 foi formado por 545 pacientes que receberam stents revestido com sirolimus. Do total de pacientes, 25% eram diabéticos. Algumas lesões eram mais longas e complexas ( de 15 mm a 30 mm de extensão ), sendo necessário, nesses casos, implantação de mais de um stent por lesão ( 27,4% dos pacientes ).

  O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança e a efetividade do stent revestido com sirolimus por meio da avaliação da falência do vaso-alvo e de eventos cardiovasculares maiores em um mês, três, seis e nove meses, e anualmente em 5 anos de acompanhamento clínico. Foi prescrito aos pacientes Clopidogrel ou Ticlopidina por 3 meses, bem como, ácido acetil salicílico indefinidamente.

Verficou-se redução de 59% da falência do vaso-alvo ( 21% do grupo 1 Vs. 8,6% do grupo 2 ; p < 0,001).

  Eventos cardíacos maiores, no seguimento de 9 meses da pesquisa, foram observados em 18,9% dos pacientes do grupo 1 contra 7,1% do grupo 2 ( p < 0,001 ).

 

                               (FIGURA 6) Adaptado de Séries Monografias Dante PazzaneseVol.I - 2003

                                    

Cortes histológicos representativos correspondentes a animais tratados com sirolimus por via intramuscular e controles.

 

         3.1.2 PACLITAXEL:

 

  Os microtúbulos intracelulares são essenciais no processo de replicação celular 33.  O Paclitaxel, ao se ligar a tubulina, proteína pertencente à estrutura microtubular, altera a dinâmica dos microtúbulos, resultando no bloqueio da divisão celular( 34 ). Além disso, inibe a liberação celular de citotoxinas, fatores de crescimento, bem como, a expressão gênica e ativação plaquetária( 35 ).

  Grande número de medicamentos antiproliferativos estão sendo pesquisados por prevenir a reestenose após colocação de stent. Paclitaxel é um desses fármacos mais estudados( 36 ). Diversos estudos clínicos foram desenvolvidos para avaliar a segurança e a efetividade de stents coronários revestidos com Paclitaxel.(figura 7)

 

                    (FIGURA 7) - Adaptado de Séries Monografias Dante PazzaneseVol.I - 2003

                

 TAXUS I( 37 ) foi um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego, que avaliou a segurança e a efetividade da liberação lenta de Paclitaxel pelo stent NIR® . Estes stents foram revestidos com 85 µg de Paclitaxel ( 1,0 µg / mm2 ). Cerca de 80% da droga era liberada entre o 1° e o 3° dia.

  Sessenta e um pacientes com lesões coronárias de novo “ ( < 15 mm de extensão ) em vasos de 3 mm de diâmetro, foram randomizados em 2 grupos. O grupo 1 era composto por 31 pacientes, os quais receberam stents NIR® com Paclitaxel e cinética de liberação lenta. O grupo 2 envolvia 30 pacientes, que receberam stents sem Paclitaxel. Os 61 pacientes utilizaram Clopidogrel, um antiagregante plaquetário, por 6 meses.

  Os pacientes foram submetidos à análise angiográfica quantitativa antes, imediatamente depois e seis meses após o procedimento. Os exames demonstraram que no grupo 1, a perda luminal tardia foi 0,36 mm contra 0,71 mm observada no grupo 2 ( p = 0,0073 ), redução de 49%. Notou-se também no grupo 1 redução de 51% da estenose (13% Vs. 27% ; p < 0,0005 ), de 51% do índice de perda tardia ( 0,22 mm Vs 0,45 mm ; p = 0,029 ) e ganho de 19% no diâmetro luminal mínimo ( 2,61 mm Vs. 2,19mm ; p = 0,0072 ), comparados ao grupo 2. Os eventos cardíacos adversos aos 12 meses, foi de 3% no grupo 1, contra 10% no grupo 2.

Complicações como morte, trombose do stent, revascularização miocárdica, IAM, revascularização da lesão-alvo e reestenose binária, não ocorreram no grupo 1.

 

  TAXUS II( 37, 38 ) foi um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado e triplo-cego, que avaliou a segurança e a efetividade de duas formulações distintas de Paclitaxel liberados pelo stent TAXUS® NIR®.

  Foram estudados 536 pacientes com lesões de novo “ em vasos de 3,0 mm e 3,5 mm de diâmetro. Esses pacientes foram randomizados em 2 grupos: 267 constituíram o grupo 1 de liberação lenta, enquanto os demais 269 fizeram parte do grupo 2 de liberação moderada. O grupo 1 foi dividido em 2 subgrupos. O subgrupo A recebeu stents com Paclitaxel de liberação lenta ( n= 131 ) e o subgrupo B ( controle ) recebeu stents sem Paclitaxel ( n=136 ). O grupo 2 também foi dividido em 2 subgrupos. O subgrupo C recebeu stents com Paclitaxel de liberação moderada ( n = 135 ) e o subgrupoD ( controle ) recebeu stents sem Paclitaxel ( n = 134 ). Todos os stents revestidos possuíam 1 µg de Paclitaxel / mm2. Todos pacientes utilizaram Clopidogrel 75 mg por 6 meses.

O objetivo primário desse estudo foi a análise volumétrica da obstrução intra-stent pelo ultra-som intracoronário.

Os objetivos secundários incluíam eventos cardíacos adversos, além de reestenose angiográfica e parâmetros de angiografia quantitativa e ultra-som intra-coronário.

O volume de obstrução intra-stent foi de 7,85% ( subgrupo A ) Vs. 23,17% ( subgrupo B controle ; p < 0,0001 ) e de 7,84% ( subgrupo C ) Vs. 20,54% ( subgrupo D controle ; p < 0,0001 ).

  Eventos cardíacos adversos em até 6 meses, ocorreram em 8,5% ( subgrupo A ) Vs. 19,5% ( subgrupo B ; p < 0,013 ) e em 7,8% ( subgrupo C ) Vs. 20% ( subgrupo D ; p = 0,006 ). As taxas de reestenose binária foram 2,3% ( subgrupo A ) Vs. 17,9% ( subgrupo B ; p = 0,0002 ) e 4,7% ( subgrupo C ) Vs. 20,2% ( subgrupo D ; p < 0,0001 ). A perda luminal tardia foi 0,31 mm ( subgrupo A ) Vs. 0,79 mm ( subgrupo B ; p< 0,0001 ) e 0,30 mm ( subgrupo C ) Vs, 0,71 mm ( subgrupo D ; p < 0,0001 ).

  Nos seis meses de acompanhamento não foram observados trombose tardia do stent nem aneurismas das artérias coronárias.

TAXUS III( 39, 36 ) foi um estudo realizado na Alemanha e na Holanda, que incluiu 30 pacientes portadores de reestenose intra-stent ( lesão de até 30 mm de extensão ) previamente implantado em artérias com diâmetro de 3,0 mm a 3,5 mm. Esses pacientes receberam stents NIR® revestidos pelo paclitaxel com cinética de liberação lenta, objetivando tratar e reduzir a reestenose conseqüente a implantação prévia de stents.

  A avaliação foi realizada por meio de angiografia coronária quantitativa, porém, ainda não foram divulgados os resultados de todos pacientes. Até 30 dias de seguimento, verificou-se 2 eventos adversos maiores ( um infarto não-Q e uma revascularização do vaso-alvo ), ambos durante a implantação do stent. Aos seis meses de acompanhamento, observou-se mais 4 eventos adversos maiores que ocorreram, segundo os investigadores, em regiões do vaso em que não houve posicionamento preciso do stent revestido sobre o stent sem revestimento, previamente colocado. A perda luminal tardia média foi de 0,44 mm após 6 meses do procedimento.

 

 

   3.2 RESULTADOS NEGATIVOS:

 

         3.2.1 ACTINOMICINA D:

 

  Droga com propriedades antibiótica, antineoplásica e imunossupressora. Age no DNA impedindo a transcrição do código genético e a replicação celular( 40 ).

  O estudo denominado ACTION( 41 ) ( “ACTinomycin Eluting Stent Improves Outcome by Reducting Neointimal Hyperplasia” ) foi um largo e randomizado teste, designado a averiguar a segurança e a efetividade de stents revestidos com actinomicina D, em duas doses diferentes para o tratamento de lesões coronárias ´´de novo``. Foi interrompido prematuramente, pois análises preliminares mostraram alta incidência de reestenose nos grupos que receberam o stent revestido com actinomicina D, evidenciando baixa efetividade.

 

        3.2.2 C-MYC ANTISENSE:

 

  O oligonucleotídeo ´´ antisense `` tem a capacidade de bloquear fases críticas do ciclo celular de células musculares lisas reduzindo a sua proliferação, atuando diretamente contra o núcleo protoncogênico c-myc que é um dos reguladores da divisão celular( 39 ).

Um estudo ( Kipshidze e cols. )( 42 ) randomizado,  duplo-cego envolvendo 85 pacientes que receberam stents revestidos com ´´ antisense ``, logo após o procedimento, no local de implante do stent, observou-se não haver diferença no grau de reestenose no grupo placebo e no grupo que recebeu stents revestidos com “antisense”, comprovando que sua efetividade não é significativa( 42, 43 ).

 

         3.2.3 BATIMASTAT:

 

  É um inibidor não específico de metaloproteinases ( MMP ) de matriz extracelular. As MMP degradam colágeno e facilitam a migração de células musculares lisas e constituem um componente importante na lesão reestenótica( 44,). (figura 8)

  O estudo BRILLIANT-I( 41 ) foi um registro multicêntrico designado a testar a efetividade do stent com Batimastat no tratamento de lesões coronárias ´´de novo `` em 173 pacientes demonstrou em dados iniciais aos 30 dias, que o uso do stent revestido com a substância foi seguro, porém dados de seis meses demonstraram alta incidência de revascularização da lesão alvo ( RLA ), assim concluiu-se não haver benefício clínico.

 

   (figura 8) - Adaptado de Séries Monografias Dante PazzaneseVol.I - 2003                                                                                

 

   3.3 ESTUDOS EM ANDAMENTO:

3.3.1 EVEROLIMUS:

  Everolimos, assim como Sirolimus, é um inibidor da mTOR ( mamalian target of rapamicyn ). Ele inibe a proliferação de células hematopoiéticas e não hematopoiéticas. Apesar do everolimus possuir um poder imunossupressor 2 a 3 vezes menor que o sirolimus ( in vitro ), ele é possui um potente efeito antireestenótico quando administrado via oral ou embebido em stent( 36 ).

  FUTURE I( 23 ) ( The First Use To Underscore REduction in restenosis with everolimus ) , estudo já concluído, porém, ainda não divulgado.

  FUTURE II( 23 ), esse estudo está sendo realizado na Alemanha e envolve 90 pacientes, com lesões coronárias “de novo”, divididos em 2 grupos. Um grupo recebeu stents revestidos com everolimus e o outro recebeu stents sem revestimento. Os resultados são aguardados.

 

         3.3.2 PACLITAXEL:

 

  Outros estudos clínicos, envolvendo pacientes que receberam stents revestidos com paclitaxel, estão em andamento. São eles, os TAXUS IV, V, VI e VII, o ELUTES, o ASPECT, o PATENCY e o DELIVER. Aguarda-se o encerramento dessas pesquisas, bem como, a publicação de seus resultados( 36 ).

 

         3.3.3 SIROLIMUS ( RAPAMICINA ):

 

  Outros estudos clínicos, envolvendo pacientes que receberam stents revestidos com paclitaxel, estão em andamento. São eles, o ULTIMA, o BIFURCATION, o EC-SIRIUS, o FREEDOM e o ARTS II, sem conclusões definitivas( 39 ).

 

   3.3.4 ESTRÓGENO:

 

  Estudos experimentais sugerem que o estrógeno atua diretamente em receptores das células musculares lisas e das células endoteliais, inibindo fatores que desencadeiam a aterosclerose. Acredita-se que ocorra reparação da integridade das células endoteliais, aumentando a disponibilidade de óxido nítrico. Isso contribui para diminuir a resposta à injúria causada pelo balão e conseqüentemente, inibe a proliferação das CMLs. O estrógeno pode também acelerar o crescimento de células endoteliais, aumentando a reendotelização coronária, além de prometer angiogênese total( 45 ).

  No pioneiro estudo EASTER( 46 ) ( Estrogen And Stent To Eliminate Restenosis ) com stents revestidos com estrógeno (17-beta estradiol na concentração média de 2,54 mg / mm2  do stent ) em humanos engloba 30 pacientes com lesões coronárias ´´de novo``, para os quais está previsto acompanhamento angiográfico e ultra-sonográfico em seis meses, e clínico em um mês, seis, nove e 12 meses. Após 30 dias de seguimento clínico não foram observados eventos cardíacos adversos maiores. Os estudos angiográficos aos seis meses mostraram reestenose em 2 ( 6,6% ) pacientes dos 39 participantes do estudo. A perda luminal tardia foi de 0,32 mm na lesão e 0,57 mm intra-stent. Estudos ultra-sonográficos detectaram hiperplasia neointimal em 23,5 % dos casos. Aos 6 meses não houve óbitos nem trombose do stent. Ainda aguarda-se as conclusões finais desse estudo. Uma segunda fase do estudo EASTER está em andamento na Itália( 36 ).

 

3.3.5 ÁCIDO MICOFENÓLICO ( MPA ):

 

Substância antibiótica natural, o ácido micofenólico, é um potente inibidor reversível da miosina monofosfato desidrogenase e da guanosina desidrogenase ( enzimas essenciais à síntese das purinas ) levando à supressão da proliferação de linfócitos e conseqüentemente, da formação de anticorpos pelas células B e T. O MPA pode inibir o recrutamento de leucócitos para o local de implante do stent ( 39 ).

  O estudo IMPACT ( the Inhibition with MPA of Coronary restenosis Trial ) multicêntrico incluiu 150 pacientes com lesões coronárias ´´de novo`` em vasos de 3,0 mm a 3,5 mm com o objetivo de avaliar a segurança e o efeito inibitório na proliferação neointimal do stent com MPA  em comparação ao stent metálico não revestido( 23 ). Esses pacientes foram distribuídos em 3 grupos( 39 ): grupo 1 – stents revestidos com MPA e liberação em 14 dias ; grupo  2 – stents revestidos com MPA na mesma dose do grupo 1 , com liberação em 45 dias ; grupo 3 – stents sem revestimento. Resultados preliminares não sugerem diferenças, quanto às análises angiográficas, entre os grupos, porém, aguarda-se as conclusões finais do estudo( 23 ).

 

3.3.6 TACROLIMUS:

 

  Antibiótico macrolídeo com propriedades imunossupressora e antiinflamatória.  Modulador da resposta imune por suprimir a proliferação de linfócitos T, inibindo, conseqüentemente a ativação de linfócitos B, secretores de citocinas responsáveis pelo processo inflamatório. Estudos in vitro e in vivo, envolvendo tacrolimus, não demonstraram efetividade na inibição da proliferação de CMLs( 47).(figura 9 )

(FIGURA  9 ) - Adaptado de Séries Monografias Dante Pazzanese – Vol.I - 2003

 

  EVIDENT( 39 ) ( “EndoVascular Investigation DEtermining the safety of New Tacrolimus eluting stent grafts” ). Esse estudo tem como objetivo primário avaliar a sobrevida livre de eventos cardíacos maiores em 1 mês, seis e 12 meses, após implante de stents revestidos com tacrolimus ( 352 µg ). O estudo foi programado para 15 pacientes portadores de lesões únicas de pontes de safena aortocoronarianas de 3 mm a 4,5 mm, porém somente 5 pacientes puderam participar da pesquisa. Aos 6 meses ocorrerá estudo angiográfico. Em um mês de acompanhamento não foram observados eventos cardíacos maiores. Contudo aguarda-se avaliações clínicas aos 6 e 12 meses, bem como o estudo angiográfico nos 6 meses de seguimento, para concluir definitivamente sobre a segurança e a efetividade dos stents revestidos com tacrolimus em enxertos aortocoronarianos da veia safena.

 

  PRESENT( 39 ) ( “PREliminary Safety Evaluation of Nanoporous Tacrolimus eluting stents” ). Esse estudo engloba 24 pacientes portadores de lesões “de novo” em vasos de 3 mm a 3,5 mm. Esses pacientes receberam stents com revestimento cerâmico, carregados com 60 µg de tacrolimus. O objetivo primário é avaliar a sobrevida livre de eventos cardíacos maiores em 15 dias, um mês, seis e 12 meses com seguimento angiográfico aos 6 meses.

  Em um mês de acompanhamento já foram observados 2 ( 8% ) casos de reestenose, necessitando revascularização do vaso-alvo. Ainda, porém, aguarda-se os resultados das análises clínicas aos 6 e 12 meses e do estudo angiográfico aos 6 meses de seguimento, para podermos concluir sobre a segurança e a efetividade do implante de stents com revestimento cerâmico, carregados de tacrolimus, em lesões coronárias “de novo”.

 

         3.3.7 DEXAMETASONA:

 

   É um glicocorticóide que possui potentes propriedades antiinflamatórias por inibir funções específicas de linfócitos. Para isso, modifica a conformação dos receptores, se translocando ao núcleo celular, onde ativa a transcrição gênica por meio de interação com seqüências específicas de DNA. Ao processar o RNA mensageiro, ativa a síntese de proteínas específicas e peptídeos reguladores que controlam a função celular. Além disso, induz proteínas como a vasocortina e a lipocortina, inibindo a liberação de substâncias vasoativas e fatores quimiotáticos. Isso provoca a estabilização dos lisossomas, diminuindo a migração de enzimas lipolíticas e proteolíticas, bem como, o extravasamento de leucócitos para zonas de lesão( 48 ).(figura 10)

 

                 (FIGURA 10) - Adaptado de Séries Monografias Dante PazzaneseVol.I - 2003

 

  STRIDE ( The STudy of anti-RestenosIs with BiodivYsio DExamethasone-Eluting stent ). Esse estudo é um ensaio piloto, multicêntrico, prospectivo, não randomizado, executado na Europa. Sessenta pacientes portadores de lesões coronárias “de novo” foram tratados com stents recobertos com dexametasona( 23).

O objetivo primário desse estudo é avaliar, por meio de angiografia coronária, a reestenose binária intra-stent, a perda luminal tardia, o índice de perda, o DLM absoluto tardio, após seis meses de seguimento, além de observar os eventos cardíacos maiores aos 30 dias e seis meses de acompanhamento( 39 ).

A taxa de reestenose binária intra-stent foi de 13,3%. A perda luminal tardia foi de 0,45 mm, demonstrando índice de perda de 0,32( 23 ). O DLM foi de 2,02 mm, comparado a 1,02 mm pré-procedimento. Não ocorreram eventos cardíacos maiores aos 30 dias de seguimento. Somente duas ( 3,3% ) revascularizações da lesão alvo foram necessárias até seis meses de acompanhamento( 39 ).

  Os bons resultados do STRIDE estimularam estudos multicêntricos, randomizados, utilizando stents revestidos com dexametasona. Aguardamos o início das pesquisas EMPEROR( 39 ) e DESCEND( 39 ), assim como o DELIVER( 23 ), que englobará 30 pacientes portadores de lesões em artérias coronárias pequenas.

 

 3.3.8 ANGIOPEPTINA:

               

  É um octapeptídeo análogo da somatostatina, que inibe a produção de diversos fatores de crescimento responsáveis pela proliferação celular( 49 ).

  Apesar de estudos experimentais( 50 ) em suínos, não demonstrarem grande eficácia no uso de stents revestidos com angiopeptina, na tentativa de prevenir a reestenose, um estudo clínico ( SWAN )( 36 ) deu-se início. Nele estão sendo testados a efetividade de stents revestidos com a angiopeptina em 13 pacientes com lesões coronárias ´´de novo``. Resultados estão sendo aguardados, para poder justificar o uso de stents revestidos com essa droga, na prevenção da reestenose.   

 

        3.3.9 ABT – 578 METIL RAPAMICINA:

 

  Esse outro análogo sintético da rapamicina demonstrou, em estudos experimentais, bons resultados na inibição da proliferação intimal, após implantação do stent. Devido aos resultados positivos, estudos clínicos envolvendo stents carregados com ABT – 578 metil rapamicina, já se iniciaram na Austrália. Aguardamos, porém, os resultados. Outro estudo em andamento ( PREFER ) multicêntrico, randomizado realizado nos   Estados Unidos  envolvendo 950 pacientes com lesões coronárias ´´de novo`` testará a segurança e a eficácia do stent recoberto com ABT – 578 em relação aos stents sem revestimento( 23 ).

 

         3.3.10 ÁCIDO ANTRANÍLICO:

 

  Esse fármaco mostrou–se eficiente na inibição da proliferação, bem como, na inibição da migração vascular de células musculares lisas em modelos animais( 51 ).

  A utilização do ácido antranílico, por via sistêmica, na tentativa de prevenir reestenose após colocação de stent, não obteve sucesso( 51 ). Mesmo assim, pesquisas com stents revestidos com ácido antranílico ( 184 mg ) já se iniciaram, prometendo bons resultados( 23 ).

 

        3.3.11 ST638 – INIBIDOR DA TIROSINA QUINASE:

 

  A tirosina quinase é uma proteína trans-membrana e intracelular, responsável pela produção do fator de crescimento da epiderme, regulando, portanto a proliferação, diferenciação e funções específicas de determinadas células( 52 ). Estudos envolvendo suínos, utilizaram stents revestidos com ST638 ( 0,8 mg ), sendo observada, após 3 semanas, significativa redução da proliferação neointimal em relação aos stents revestidos com ST494 ( metabólito inativo )( 53 ). Estudos clínicos são aguardados com entusiasmo.

 

        3.3.12 UBIQUITINA – PROTEASOME:

               

  Esse sistema é um complexo de proteínas responsável pela degradação de proteínas danificadas ou prejudiciais às células. A inibição desse sistema pelo MG132 reduziu a proliferação neointimal em estudos experimentais. Estudos clínicos são necessários para justificar a utilização em humanos, na tentativa de prevenir a reestenose( 39 ).

 

4. CONCLUSÃO:

 

  Nos últimos anos, as endopróteses coronárias vem apresentando grande desenvolvimento técnico-científico. Atualmente, tais próteses são revestidas com diversos fármacos, objetivando redução das elevadas taxas de reestenose após implantação do stent. Dentre esses fármacos salientamos a rapamicina e o paclitaxel, como os principais medicamentos responsáveis pela redução das taxas de reestenose, por comprovarem em estudos clínicos ( RAVEL e SIRIUS ; e TAXUS I, II e III, respectivamente ) eficácia na redução da proliferação neo-intimal. Outros medicamentos foram estudados, porém com resultados negativos ( batimastat, actinomicina D e c-myc antisense ), ou ainda estão sendo testados ( everolimus, dexametasona, tacrolimus, estrógeno, ácido micofenólico, entre outros ). Aguardar os resultados dos estudos em andamento, desperta grande entusiasmo quanto ao futuro das endopróteses.

  Há cerca de três anos, a nova era dos stents revestidos foi instituída na área da cardiologia intervencionista, com o objetivo, que hoje se concretiza, de reduzir as taxas de reestenose, proporcionando melhor qualidade de vida aos pacientes portadores de doença arterial coronariana.

 

5. REFERÊNCIAS:               

 

1.       Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Peter Libby – 6th ed, 2001.

2.       Kusumoto FM. Fisiopatologia cardiovascular. Novo México, 1th ed, 2001

3.       Farb A, Weber DK, Kolodgie FD, et al. Morphological predictors of restenosis after coronary stenting in humans. Circulation 2002; 105: 2974 – 2980.

4.       Virmani R, Farb A. Pathology of in-stent restenosis. Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 499-506.

5.       Komatsu R, Ueda M, Naruko T, et al. Neointimal tissue response at sites of coronary stenting in humans: macroscopic, histological and himunohistochemical analyses. Circulation 1998; 98: 224 -233.

6.       Liu MW, Hearn JA, Luo JF, et al.Reduction of thrombus formation without inhibiting coagulation factors does not inhibit intimal hyperplasia after ballon injury in pig coronary arteries. Coron Artery Dis. 1996; 7: 667-671.

7.       Kornowski R, Hong MK, Tio FO, et al. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 224 – 230.

8.       Smith-Norowitz TA, Shani J, Weiser W, et al. Lymphocyte activation in angina pectoris. Clin Immunol. 1999; 93: 168-175.

9.       Kipshidze N, Kim HS, Iversen P, et al. Intramural coronary delivery of advanced antisense oligonucleotides reduces neointimal formation in the porcine stent restenosis model. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1686 –1691.

10.     Lovdahl C, Thyberg J, Hultgardh-Nilsson A. The syntetic metalloproteinase inhibitor batimastat suppresses injury-induced phosphorylation of MAP kinase ERK/ERK2 and phenotypic modification of arterial smooth muscle cells in vitro. J vasc Res. 2000; 37: 345- 354.

11.     Dollery CM, Humphries SE, McClelland A, et al. Expresión of tissue inhibitor of matriz metalloproteinases 1 by use of an adenoviral vector inhibits smooth muscle cell migration and reduces neointimal hyperplasia in the rat model of vascular ballon injury. Circulation. 1999; 99: 3199 – 3205.

12.     Betriu A, Masotti M, Serra A, et al. Randomized comparsion of coronary stent implantation and ballon angioplasty in the treatment of de novo coronary artery lesions ( START ): a four-year follow-up. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1498 – 506.

13.     Martinez-Elbal L, Ruiz-Nodar JM, Zueco J, et al. Direct coronary stenting versus stenting with ballon pre-dilatation: immediate and follow-up results of a multicentre, prospective, randomized study. The DICO trial. Direct Stenting of Coronary Arteries. Eur Heart J. 2002; 23: 633 – 640.

14.     Mudra H, di Mario C, de Jaegere P, et al. Randomized comparison of coronary stent implantation under ultrasound or angiographic guidance to reduce stent restenosis ( OPTICUS study ). Circulation 2001; 104: 1343 –1349.

15.     Alves CMR, Souza JAM. Procedimentos percutâneos atuais na insuficiência coronária e suas indicações. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2002; 12 ( 2 ): 137 – 148.

16.     European Coronary Surgery Study Group. Long-term results of prospective randomized study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris. Lancet 1982; 2: 1173 – 80.

17.    Alderman EL, Bourassa MG, Cohen LS, et al. Ten year follow-up of survival and myocardial infarction in the randomized coronary artery surgery study. Circulation 1990; 82: 1629 – 46.

18.     Gruetzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Non operative dilatation of coronary artery stenosis: Percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979; 301: 61 – 8.

19.     Ribeiro EE, Filho EM. Intervenções percutâneas em pacientes multiarteriais. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2002; 12 ( 2 ): 149 – 59.

20.     Anderson HV, Shaw RE, Brindis RG, Eewitt K, Krone RJ, Block PC, et al. A contemporary overview of percutaneous coronary interventions – The American College of Cardiology – National cardiovascular data registry. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1096 –103.

21.     http://www. Sbhci.com.br/cenic.htm.

22.     Suryapranata H, Van’t Hof AWJ, Hoorntje JCA, De Boer M-J, Zijlstra F: Randomized Comparsion of coronary stenting with balloon angioplasty in selected patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998 (june23 ); 97: 2502 – 2505.

23.     Souza JE, Serruys PW, Costa MA. New frontiers in Cardiology: Drug – Eluting stents: part I. Circulation 2003 ( may 6 ); 107: 2274 – 2279.

24.     Kastrati A, Schuhlen H, Hausleiter J, et al. Restenosis after coronary stent pacement and randomization to a 4-week combined antiplatelet or anticoagulant therapy: six-month angiographic follow-up of the intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen ( ISAR ) trial. Circulation 1997; 96: 462- 467.

25.     Ellis SG, Effron MB, Gold HK, et al. Acute platelet inhibition with abciximab does not reduce in-stent restenosis  ( ERASER study ). Circulation. 1999; 100: 799 – 806.

26.     Lee CW, Chae JK, Lim HY, et al. Prospective randomized trial of corticosteroids for the prevention of restenosis after intracoronary stent implantation. Am Heart J. 1999; 138: 60 – 63.

27.     Babapulle MN, Eisenberg MJ. Coated stents for the prevention restenosis: part I. Circulation 2002; 106: 2734.

28.     Sehgal SN, Baker H, Vezina C, et al. Rapamycin ( AY-22, 989 ), a new antifungical antibiotic II: fermentation, isolation and characterization. J Antibiot ( Tokyo ) 1975; 28: 727 – 32.

29.     Braun – Dullaeus RC, Mann MJ, Dzau VJ. Cell cycle progression: new therapeutic target for vascular proliferative disease. Circulation 1998; 98: 82 – 89.

30.     Marx SO, Marks AR. Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis. Circulation 2001; 104: 852 – 855.

31.     Morice M-C, Serruys PW, Sousa JE, et al., for the RAVEL Study Group. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 346: 1773 – 80.

32.     http://www.tctmd.com ( 2002/10/01 )           

33.     Rowinsky EK, Donehower RC, Paclitaxel ( taxol ). N Engl J Med 1995; 332: 1004 – 14.

34.     Shiff PB, Horwitz SB. Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 1561 – 5.

35.     Drachman DE, Edelmar ER, Seifert P, et al. Neointimal thickening after stent delivery of paclitaxel: change in composition and arrest of growth over six months. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2325 – 32.

36.     Souza JE, Serruys PW, Costa MA. New Frontiers in Cardiology: Drug – Elluting stents: Part II. Circulation 2003 ( may 13 ); 107: 2274 – 2279.

37.     Stone G. TAXUS I – VI: Results and trials with a polymer-based paclitaxel delivery system ( march 2002 ). Disponível em URL; http://www.tctmd.com/expert-presentations/ ( 2002/10/03 ).

38.     Colombo A. TAXUS II – Slow release formulation. Disponível em URL; http://www.tctmd.com/expert-presentations/table-2.html?product_id=2942&. ( 2002/09/28 ).

39.     Sousa AGMR, Piegas LS, Sousa JEMR. Série monografias Dante Pazzanese, volume 1, Revinter,São Paulo, 2003.

40.     Hiatt BL, Ikeno F, Yeung AC, et al. Drug-eluting stents for the prevention of restenosis: in quest for the Holy Grail. Cathet Cardiovasc Intervent 2002; 55 (3 ): 409 -17.

41.     Drug Eluting Stents Center – Clinical Trials. Disponível em: http://www.tctmd.com ( 2002/10/15 ).

42.     Kipshidze N, Leon MB. Local delivery of third –generation c-myc antisense oligonucleotide: cocept, experimental results and futured directions. Disponível em: http://www.tctmd.com ( 2002/05/14 ).

43.     Kutryk MJ, Foley DP, van den Brand M, et al. Local intracoronary administration of antisense oligonucleotide against c-myc for the prevention of in-stent restenosis: results of the randomized investigation by the Thoraxcenter of antisense DNA using local delivery and IVUS after coronary stenting ( ITALICS ) trial. J Am Coll Cardiol.2002; 39: 281 – 287.

44.     Li C, Cantor WJ, Nili N, et al. Arterial repair after stenting and the effects of GM6001, a matrix metalloproteinase inhibitor. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1852 – 1858.

45.     Geraldes P, Sirois MG, Bernatchez PN, et al. Estrogen regulation of endothelial and smooth muscle cell migration and proliferation: role of p38 and p42/44 mitogen-activated protein kinase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1585 -1590.

46.     Sousa JE, Colombo A. New G. Site – specific, 17-beta estradiol drug delivery: the Easter trials. Disponível em: http://www.tctmd.com ( 2002/09/08 ).

47.     Marx SO, Jayaraman T, Go LO, et al. Rapamycin – FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1995; 76: 412 – 417.

48.     Fuchis FD, Wannmacher L. – Fundamentos da terapêutica Racional. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998: 194 -202.

49.     Serruys PW. Long-term effects of angiopeptin treatment in coronary angioplasty: reduction of clinical events but not angiographic restenosis. Circulation. 1995; 92: 2759 – 2760.

50.     De Scheerder I, Wilczek K, Van Dorpe J, et al. Angiopeptin loaded stent inhibit neointimal reaction induced by polymer coated stent implanted in porcine coronary arteries ( abstract ). 67th Scientific Sessions. Circulation.

51.     Holmes DR, Savage M, LaBlanche JM, et al. Results of prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes ( PRESTO ) trial. Circulation 2002; 106: 1243 – 1250.

52.     Bilder G, Wentz T, Leadley R, et al. Restenosis following angioplasty in the suine coronary artery is inhibited by an orally active PDGF – receptor tyrosine kinase inhibitor, RPR101511A. Circulation. 1999; 99: 3292 – 3299.

53.     Yamawaki T, Shimokawa H, Kozai T, et al. Intramural delivery of a specific tyrosine kinase inhibitor with biodegradable stent supresses the restenotic changes of the coronary artery in pigs in vivo. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 780 – 786.